PALUDISME

Faits historiques
500_BC Symptômes cliniques d’Hippocrate
Stade sanguin de 1880 Laveran
Transmission de moustiques Ross 1898
Stade Foie Garnham 1948

Mark F. Wiser

Le paludisme a été et reste la cause de nombreuses morbidités et mortalité humaines. Bien que la maladie ait été éradiquée dans la plupart des zones tempérées, elle reste endémique dans la plupart des régions tropicales et subtropicales. Quarante pour cent de la population mondiale vit dans des zones d’endémie. Les épidémies ont dévasté de grandes populations et le paludisme constitue un obstacle sérieux au progrès économique dans de nombreux pays en développement. On estime à 300-500 millions le nombre de cas de maladie clinique par an et à 1,5-2,7 million de décès. Certains des plus anciens écrits médicaux connus en Chine, en Assyrie et en Inde décrivent avec précision les fièvres intermittentes de type paludisme. On attribue généralement à Hippocrate, le «père de la médecine», la première description des symptômes cliniques datant de 500 ans av. J.-C., plus de 2000 ans avant la description du parasite (tableau). [Voir aussi l’article de Wikipedia sur l’histoire du paludisme.]

Le paludisme est causé par des membres du genre Plasmodium. Les espèces de Plasmodium sont apicomplexa (voir description générale d’apicomplexa) et présentent un cycle de vie hétéroxène impliquant un hôte vertébré et un vecteur arthropode. Les hôtes vertébrés incluent: reptiles, oiseaux, rongeurs, singes et humains. Les espèces de Plasmodium sont généralement spécifiques à l’hôte et au vecteur en ce que chaque espèce n’infectera qu’un nombre limité d’hôtes et de vecteurs. Quatre espèces distinctes infectées par l’homme: P. falciparum, P. vivax, P. ovale et P. malariae. (Voir la page sur les différences entre les espèces.) The species differ in regards to their morphology, details of their life cycles, and their clinical manifestations.

Cycle de la vie

Les espèces de Plasmodium humaines et autres mammifères sont transmises par des moustiques anophèles. Le parasite reçoit une injection de salive lors de l’alimentation des moustiques et subit d’abord un cycle de mérogonie dans le foie suivi de plusieurs cycles de mérogonie dans les érythrocytes. La gamétogonie commence dans les érythrocytes de l’hôte vertébré et se termine dans le moustique où se produit la sporogonie. Ce cycle de vie présente les caractéristiques générales d’autres parasites apicomplexes caractérisés par une réplication asexuée et la formation de stades invasifs avec des organites apicales typiques.

Stade du foie. L’infection humaine est initiée lorsque les sporozoïtes reçoivent une injection de salive lors de l’alimentation des moustiques. Les sporozoïtes pénètrent dans le système circulatoire et envahissent une cellule hépatique en moins de 30 à 60 minutes. Comme dans tous les apicomplexes, l’entrée des cellules hôtes est facilitée par les organites apicales. Après avoir envahi l’hépatocyte, le parasite subit une réplication asexuée. Ce stade de réplication est souvent appelé schizogonie exoérythrocytaire (ou pré-érythrocytique). La schizogonie fait référence à un processus de réplication dans lequel le parasite subit plusieurs cycles de division nucléaire sans division cytoplasmique, suivi d’un bourgeonnement ou d’une segmentation pour former une descendance. La progéniture, appelée mérozoïtes, est libérée dans le système circulatoire après la rupture de l’hépatocyte de l’hôte.(Voir la figure du cycle de vie.)

Les singes ont été surveillés pour le moment des rechutes après infection par divers isolats. Les souches de P. vivax isolées des Amériques (en haut) présentent un schéma de rechute « tempéré », tandis que celles d’Asie du Sud-Est (en bas) présentent un schéma de récidive « tropical ». Modifié à partir de Contacos et al. Dans AJTMH 21: 707, 1972.

Chez P. vivax et P. ovale, certains des sporozoïtes ne subissent pas immédiatement une réplication asexuée, mais entrent dans une phase dormante appelée hypnozoïte. (Cependant, certaines questions ont été soulevées pour savoir si P. ovale présente le stade hypnozoïte. Voir Richter et al, 2010, Parasitology Research 107: 1285.) Cet hypnozoïte peut être réactivé et subir ultérieurement une schizogonie entraînant une récidive. La rechute a une signification particulière en ce qui concerne le paludisme et fait référence à la réactivation de l’infection via des hypnozoïtes. La recrudescence est utilisée pour décrire la situation dans laquelle la parasitémie tombe en dessous des niveaux détectables et augmente ensuite pour devenir une parasitémie patente. Il est intéressant de noter que les souches isolées des régions tempérées ont tendance à présenter une période de latence plus longue entre la primo-infection et la première récidive que les souches des régions tropicales à transmission continue (Figure).

Stade sanguin. Les mérozoïtes libérés par les cellules hépatiques infectées envahissent les érythrocytes. Les mérozoïtes reconnaissent des protéines spécifiques à la surface de l’érythrocyte et envahissent activement la cellule de la même manière que d’autres parasites apicomplexes. (Voir les détails sur le mécanisme d’invasion des cellules hôtes.) Une fois entré dans l’érythrocyte, le parasite subit une période trophique suivie d’une réplication asexuée. Le jeune trophozoïte est souvent appelé forme annulaire en raison de sa morphologie dans les frottis sanguins colorés au Geimsa. Au fur et à mesure que le parasite grossit, cette morphologie en «anneau» disparaît et est appelée trophozoïte. Au cours de la période trophique, le parasite ingère le cytoplasme de la cellule hôte et décompose l’hémoglobine en acides aminés. Un sous-produit de la digestion de l’hémoglobine est le pigment du paludisme, ou hémozoïne. (Voir les notes sur la vacuole alimentaire de Plasmodium.) Ces granules dorées à noires ont longtemps été reconnues comme une caractéristique distinctive des parasites au stade sanguin.

La division nucléaire marque la fin du stade trophozoïte et le début du stade schizonte. La schizogongie érythrocytaire consiste en 3 à 5 cycles (selon les espèces) de réplication nucléaire suivis d’un processus de bourgeonnement. Les schizontes de stade tardif dans lesquels les mérozoïtes individuels deviennent discernables sont appelés des segmenteurs. Les érythrocytes de l’hôte se rompent et libèrent les mérozoïtes. Ces mérozoïtes envahissent de nouveaux érythrocytes et initient un nouveau cycle de schizogonie. Les parasites au stade sanguin au sein d’un hôte subissent généralement une schizogonie synchrone. La rupture simultanée des érythrocytes infectés et la libération concomitante d’antigènes et de déchets sont à l’origine des paroxysmes de fièvre intermittents associés au paludisme. La schizogonie au stade sanguin chez P. falciparum diffère des autres parasites du paludisme humain en ce que les érythrocytes infectés par le trophozoïte et le schizonte adhèrent aux cellules endothéliales capillaires et ne se retrouvent pas dans la circulation périphérique. Cette séquestration est associée au paludisme cérébral. (Voir la figure du cycle de vie.)

Stade sexuel. En guise d’alternative à la schizogonie, certains parasites subissent un cycle sexuel et se différencient de manière terminale en micro ou macrogamétocytes. Les facteurs impliqués dans l’induction de la gamétocytogenèse ne sont pas connus. Cependant, l’engagement au stade sexuel se produit pendant le cycle érythrocytaire asexué qui précède immédiatement les formations de gamétocytes. Les mérozoïtes filles de ce schizonte se développeront sous toutes les formes asexuées ou toutes les formes sexuelles. Les gamétocytes ne provoquent pas de pathologie chez l’hôte humain et disparaîtront de la circulation s’ils ne sont pas absorbés par un moustique.

Gamétogenèse / Exflagellation
se produit spontanément après exposition à l’air
Température (2-3oC)
↓ pCO2
↑ pH (8-8,3)
Le facteur d’exflagellation dérivé des moustiques abaisse le pH permissif
MEF = acide xanthurénique

La gamétogenèse, ou la formation de micro et macrogamètes, est induite lorsque les gamétocytes sont ingérés par un moustique. Après ingestion par le moustique, le microgamétocyte subit trois cycles de réplication nucléaire. Ces huit noyaux deviennent alors associés aux flagelles qui émergent du corps du microgamétocyte. Ce processus est facilement observable par microscopie optique en raison de la flagelle flagellante et est appelé exflagellation. Les macrogamétocytes deviennent des macrogamètes. Cependant, au niveau morphologique, cela est beaucoup moins dramatique que l’exflagellation présentée par les microgamétocytes.

L’exflagellation se produit spontanément lorsque le sang infecté est exposé à l’air. Les facteurs critiques impliqués dans l’induction de cette gamétogenèse sont une diminution de la température, une diminution du dioxyde de carbone dissous et l’augmentation subséquente du pH au-dessus de 8,0 (encadré). Cela imite quelque peu les changements environnementaux subis par les gamétocytes en ce sens qu’il y aura un changement de température ambiante et que l’intestin du moustique présente un pH d’environ 7,8, par rapport à un pH de 7,4 pour le sang. En outre, un facteur d’exflagellation dérivé de moustiques (MEF) a également été décrit et identifié comme étant l’acide xanthurénique, un métabolite d’insectes. L’acide xanthurénique abaisse le pH permissif d’exflagellation en dessous de 8,0 et constitue probablement un signal biologique permettant au parasite de subir une gamétogenèse (Billker et al., Nature 392: 289, 1998; Billker et al., Cell 117: 503, 2004).

Les microgamètes très mobiles vont chercher et fusionner avec un macrogamète. Dans les 12 à 24 heures, le zygote résultant se développe en ookinete. L’ookinete est un stade invasif mobile qui traverse la matrice péritrophique et l’épithélium de l’intestin moyen du moustique. Pour traverser l’épithélium de l’intestin moyen, il faut envahir et sortir de plusieurs cellules épithéliales avant d’émerger sur le côté basal de l’épithélium. Le processus d’invasion est semblable à celui des autres apicomplexes, à la différence que l’ookinete n’a pas de rhoptries et ne forme pas de vacuole parasitophore après l’invasion de la cellule hôte. (Voir les détails sur le mécanisme d’invasion des cellules hôtes.)

Sporogonie. Après avoir atteint l’espace extracellulaire entre les cellules épithéliales et la lame basale, l’ookinete se développe en un oocyste. Les oocystes subissent une réplication asexuée, appelée sporogonie, qui aboutit à la production de plusieurs milliers de sporozoïtes. Cela prend généralement 10 à 28 jours selon les espèces et la température. À la maturation, l’oocyste se rompt et libère les sporozoïtes qui traversent la lame basale dans l’hémocèle (cavité corporelle) du moustique. (See life cycle figure.)

Ces sporozoïtes sont mobiles et ont la capacité de reconnaître spécifiquement les glandes salivaires. Après avoir trouvé les glandes salivaires, les sporozoïtes envahissent et traversent les cellules épithéliales des glandes salivaires et finissent par se loger dans sa lumière. Certains de ces sporozoïtes seront expulsés vers l’hôte vertébré lorsque le moustique prendra un repas de sang et réamorceront ainsi l’infection chez l’hôte vertébré. Bien que les sporozoïtes de l’hémocèle et des glandes salivaires soient morphologiquement similaires, ils sont fonctionnellement distincts. Les sporozoïtes des glandes salivaires envahissent efficacement les cellules du foie, mais ne peuvent pas envahir à nouveau les glandes salivaires, alors que les sporozoïtes de l’hémocèle sont inefficaces pour envahir les cellules du foie.

En résumé, le parasite du paludisme présente un cycle de vie avec des caractéristiques typiques de l’apicomplexe. Il existe trois stades invasifs distincts: sporozoïte, mérozoïte et ookinete. Tous sont caractérisés par des organites apicales et peuvent envahir ou traverser des cellules hôtes. Deux types distincts de mérogonie sont observés. La première, appelée schizogonie exoérythrocytaire, se produit dans le foie et est initiée par le sporozoïte. Les mérozoïtes résultants envahissent ensuite les érythrocytes et subissent des cycles répétés de mérogonie appelés schizogonie érythrocytaire. Certains des mérozoïtes produits à partir de la schizogonie érythrocytaire vont subir une gamogonie. Le gamogony de Plasmodium est décrit en deux phases: la gamétocytogénèse se produisant dans le sang de l’hôte vertébré et la gamétogenèse dans l’intestin du moustique. Les gamètes fusionnent pour devenir un zygote qui se développe d’abord en ookinete puis en oocyste où se produit la sporogonie.

(Pour en savoir plus sur le cycle de vie d’un moustique, voir LA Baton, LC Ranford-Cartwright (2005). Étendre les germes de millions de morts: métamorphoses du paludisme chez le moustique. Trends in Parasitology 21, 573-580.

Manifestations cliniques

La pathologie et les manifestations cliniques associées au paludisme sont presque exclusivement dues aux parasites au stade érythrocytaire asexué. Les schizontes et les gamétocytes des tissus ne causent que peu ou pas de pathologie. L’infection à Plasmodium provoque une maladie fébrile aiguë qui se caractérise notamment par des paroxysmes périodiques de la fièvre qui se produisent toutes les 48 ou 72 heures. La gravité de l’attaque dépend de l’espèce Plasmodium ainsi que d’autres circonstances telles que l’état d’immunité et l’état de santé général et nutritionnel de la personne infectée. Le paludisme est une maladie chronique qui a tendance à rechuter ou à recruter (voir explication de la différence) au fil des mois, voire des années.
Le moyen le plus courant de contracter le paludisme est la transmission naturelle par les moustiques (voir cycle de vie). Le paludisme peut également être transmis par transfusion sanguine ou partage de seringues. La transmission mécanique du sang infecté se traduira par une période d’incubation plus courte puisqu’il n’y aura pas de stade hépatique. Le risque de mortalité est également accru avec P. falciparum transmis mécaniquement. L’absence d’infection au stade hépatique empêche également les rechutes dans les infections à P. vivax ou à P. ovale. La transmission congénitale a également été documentée, mais on pense qu’elle est relativement rare en dépit de la forte infection du placenta.

Les symptômes du paludisme commencent généralement à apparaître 10 à 15 jours après la piqûre d’un moustique infecté. Les périodes typiques de prépatence et d’incubation suivant l’inoculation de sporozoïte varient selon les espèces (tableau). La période prépatente est définie comme le temps écoulé entre l’inoculation des sporozoïtes et l’apparition de parasites dans le sang et représente la durée du stade hépatique et le nombre de mérozoïtes produits. Les périodes d’incubation ont tendance à être un peu plus longues et sont définies comme le temps écoulé entre l’inoculation de sporozoïtes et l’apparition des symptômes. Parfois, les périodes d’incubation peuvent être prolongées de plusieurs mois chez P. vivax, P. ovale et P. malariae. Les quatre espèces peuvent présenter des symptômes prodromiques non spécifiques quelques jours avant la première attaque fébrile. Ces symptômes prodromaux sont généralement décrits comme «pseudo-grippaux» et comprennent: maux de tête, légère fièvre, douleurs musculaires, anorexie, nausée et lassitude. Les symptômes ont tendance à être en corrélation avec le nombre croissant de parasites.

Ces symptômes prodromaux seront suivis d’attaques fébriles, également appelées paroxysmes du paludisme. Ces paroxysmes présenteront des périodicités de 48 heures pour P. vivax, P. ovale et P. falciparum et une périodicité de 72 heures pour P. malariae. Initialement, la périodicité de ces paroxymes peut être irrégulière lorsque les couvées de mérozoïtes de différents schizontes exoérythrocytaires se synchronisent. Ceci est particulièrement vrai chez P. falciparum qui peut ne pas présenter de paroxysmes distincts, mais présenter une fièvre continue, des attaques quotidiennes ou irrégulières (par exemple, une périodicité de 36 à 48 heures). Les patients peuvent également présenter une splénomégalie, une hépatomégalie (légère jaunisse) et une anémie hémolytique au cours de la période pendant laquelle les paroxysmes du paludisme se produisent.

Le paroxysme du paludisme (voir tableau) durera généralement de 4 à 8 heures et commence par une apparition soudaine de frissons dans laquelle le patient ressent une sensation de froid intense malgré une température élevée. Ceci est souvent appelé le stade froid et se caractérise par un frisson vigoureux. La phase chaude suit immédiatement cette étape froide. Le patient ressent une chaleur intense accompagnée de graves maux de tête. Fatigue, vertiges, anorexie, myalgie et nausées seront souvent associés à la phase chaude. Ensuite, une période de transpiration abondante s’ensuivra et la fièvre commencera à diminuer. Le patient est épuisé et faible et va généralement s’endormir. Au réveil, le patient se sent généralement bien, mis à part sa fatigue, et ne présente aucun symptôme avant l’apparition du prochain paroxysme.

Un schéma typique de température (fièvre) en relation avec la schizogonie au stade sanguin chez les parasites du paludisme humain. Le paroxysme de fièvre correspond à la période de rupture des érythrocytes infectés et d’invasion de mérozoïtes. (Figure modifiée de Neva et Brown, Basic Clinical Parasitology, 6e éd., 1994.)
La température corporelle (cercles) et les taux de TNF (triangles) ont été mesurés pendant le paroxysme du paludisme. La boîte noire indique la période de frisson intense et la boîte ouverte indique une transpiration abondante. Modifié à partir de Karunaweera et al (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. 89: 3200.

La périodicité de ces paroxysmes est due au développement synchrone du parasite du paludisme chez l’hôte humain. En d’autres termes, tous les parasites d’un hôte sont à peu près au même stade (anneau, trophozoïte, schizonte) qu’ils traversent la schizogonie. Le paroxysme du paludisme correspond à la rupture des érythrocytes infectés et à la libération de mérozoïtes (Figure ci-dessus). La périodicité de 72 heures chez P. malariae est due à sa croissance plus lente et à sa maturation durant la schizogonie au stade sanguin. Des études chez P. vivax ont démontré une corrélation entre la fièvre et les taux sériques de TNF-α (facteur de nécrose tumorale) (figure à droite). Vraisemblablement, des antigènes ou des toxines sont libérés lorsque les érythrocytes infectés se rompent et conduisent à la production de TNF-α et aux attaques fébriles.

La sévérité des paroxysmes et la durée des symptômes varient selon les espèces (voir tableau ci-dessous). En général, la gravité de la maladie est en corrélation avec les parasitémies moyenne et maximale présentées par les différentes espèces. P. falciparum est capable de provoquer une infection grave et mortelle, alors que les autres espèces sont rarement mortelles. Les patients infectés par P. vivax, en particulier pour la première fois, peuvent être très malades. Cependant, P. vivax provoque rarement des complications ou entraîne la mort. A l’occasion, des cas de paludisme grave impliquant plusieurs organes ont également été observés dans les infections à P. vivax (voir Kochar et al., EID 11 (1), janvier 2005). Les rechutes à l’activation des hypnozoïtes de P. vivax peuvent survenir pendant plusieurs années. P. ovale est le plus bénin du fait que les paroxysmes ont tendance à être légers et de courte durée et que les rechutes surviennent rarement plus d’un an après l’infection initiale. P. malariae provoque généralement une maladie bénigne, mais les paroxysmes initiaux peuvent être modérés à graves. C’est la plus chronique, cependant, et des recrudescences ont été documentées plusieurs décennies après l’infection initiale. Cette chronicité est parfois associée à des complications rénales, probablement dues au dépôt de complexes antigène-anticorps dans les glomérules du rein. Les paroxysmes du paludisme deviendront moins graves et de périodicité irrégulière au fur et à mesure que l’hôte développe son immunité. Cette immunité ne constitue toutefois pas une immunité stérilisante en ce sens que l’infection persiste plus longtemps que les symptômes et que les individus peuvent présenter des rechutes, des recrudescences ou être réinfectés. En l’absence de traitement, toutes les formes de paludisme ont tendance à être chroniques.

Augmentation de la morbidité et de la mortalité dues au paludisme à falciparum
– tous les érythrocytes ont envahi
– grand nombre de mérozoïtes
– séquestration
–évasion immunitaire
–complications

À la différence des trois autres espèces, P. falciparum peut provoquer une maladie grave aux conséquences mortelles. Cette augmentation de la morbidité et de la mortalité est due en partie aux parasitémies élevées associées aux infections à P. falciparum. Ces parasitémies potentiellement élevées sont dues en partie au grand nombre de mérozoïtes produits et à la capacité de P. falciparum à envahir tous les érythrocytes. En revanche, P. vivax et P. ovale préfèrent les réticulocytes (c’est-à-dire les érythrocytes immatures), alors que P. malariae préfère les érythrocytes sénescents (voir les différences entre les espèces). La parasitémie peut également augmenter rapidement en raison de la cytoadhérence et de la séquestration de P. falciparum. Cette séquestration dans les tissus réduit au minimum l’élimination des érythrocytes infectés par la rate et permet une invasion plus efficace des érythrocytes. ). L’anémie est due en partie à la destruction des érythrocytes au cours de la schizogonie au stade sanguin. En outre, les érythrocytes non infectés sont détruits à un taux plus élevé au cours de l’infection et la production d’érythrocytes est réduite.

Pathogenèse et paludisme grave

Paludisme cérébral
– complication du paludisme grave à P. falciparum
– une encéphalopathie diffuse avec perte de conscience
— la conscience va de la stupeur au coma
— le début peut être progressif ou rapide
— insensible à la douleur, aux stimuli visuels et verbaux
– associée à la séquestration dans la microvascularisation cérébrale

La pathologie associée à toutes les espèces de paludisme est liée à la rupture d’érythrocytes infectés et à la libération de matériel parasite et de métabolites, d’hémozoïne (pigment du paludisme) et de débris cellulaires. Outre les paroxysmes décrits ci-dessus, le dépôt d’hémozoïne est depuis longtemps reconnu comme une caractéristique du paludisme. Il existe une activité accrue du système réticulo-endothélial, en particulier du foie et de la rate et donc de leur hypertrophie, comme en témoignent les macrophages contenant des érythrocytes et de l’hémozoïne normaux et ingérés. À l’exception de P. falciparum, la pathologie associée au paludisme tend à être bénigne. Plusieurs complications graves peuvent être associées au paludisme à falciparum, le paludisme cérébral étant la cause de décès la plus notable et la plus fréquente.

Le paludisme cérébral est caractérisé par une altération de la conscience (Encadré). Les symptômes présentés sont de graves maux de tête suivis de somnolence, de confusion et finalement de coma. Les convulsions sont également fréquemment associées au paludisme cérébral. On croit que ces manifestations neurologiques sont dues à la séquestration des érythrocytes infectés dans la microvascularisation cérébrale. La séquestration fait référence à la cytoadhérence des érythrocytes infectés par les trophozoïtes et les schizontes aux cellules endothéliales des lits vasculaires profonds des organes vitaux, notamment du cerveau, des poumons, des intestins, du cœur et du placenta. Cette séquestration offre plusieurs avantages au parasite. Le principal avantage est d’éviter la rate et d’éliminer par la suite les érythrocytes infectés. De plus, les faibles tensions en oxygène dans les tissus profonds peuvent offrir un meilleur environnement métabolique.

PfEMP-1
exposé à la surface des érythrocytes infectés
se lie aux récepteurs hôtes potentiels
membre de la famille du gène var

La cytoadhérence semble être médiée par les protubérances denses en électrons à la surface de l’érythrocyte infecté. Ces «boutons» sont exprimés au cours des stades trophozoïte et schizonte et sont formés à la suite de protéines parasitaires exportées vers la membrane érythrocytaire. Parmi les espèces humaines de Plasmodium, les boutons sont limités à P. falciparum et suggèrent donc qu’ils jouent un rôle dans la cytoadhérence. En outre, il existe également une bonne corrélation entre les espèces animales de Plasmodium qui expriment des boutons et présentent une séquestration. La microscopie électronique montre également que les boutons sont des points de contact entre les érythrocytes infectés et les cellules endothéliales.

 

Récepteurs possibles
– CD36
– Ig super-famille
–ICAM-1
–VCAM-1
–PE-CAM-1
-E-sélectine
-thrombospondine (TSP)
-sulfate de chondroïtine A
-Récepteurs Rosetting
–CR-1
–glycosaminoglycanes

Les mécanismes moléculaires de la cytoadhérence impliquent des interactions récepteur-ligand. En d’autres termes, les protéines exprimées à la surface de l’érythrocyte (ligand) infecté se lieront aux protéines exprimées à la surface des cellules endothéliales (récepteur). La PfEMP-1 (protéine membranaire des érythrocytes) est une protéine parasitaire qui a été impliquée en tant que ligand de cytoadhérence (Box). Contrairement à la nature habituellement hautement conservée des interactions récepteur-ligand, PfEMP-1 est un membre d’une famille de gènes hautement variable (= var) comprenant 40 à 50 gènes différents. Plusieurs protéines hôtes pouvant éventuellement servir de récepteurs ont été identifiées (voir encadré ci-dessous). Beaucoup de ces protéines hôtes fonctionnent dans les interactions cellule-cellule et sont impliquées dans l’adhésion cellulaire. Plusieurs études ont indiqué que l’expression de différents gènes de PfEMP-1 est corrélée à différents phénotypes se liant au récepteur. Cette variation antigénique associée à la PfEMP-1 exposée en surface permet au parasite d’éviter le système immunitaire. Cependant, la fonction de cytoadhérence est préservée grâce à sa capacité à reconnaître plusieurs récepteurs (Figure). Cette variation antigénique peut également expliquer différentes issues de la maladie. Par exemple, la molécule d’adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1) est généralement impliquée dans la pathologie cérébrale.


Cliquez ici pour plus d’informations sur les boutons, les récepteurs / ligands et la variation antigénique.

Les premières observations de la pathologie du paludisme cérébral suggèrent une relation entre un grand nombre d’érythrocytes infectés dans le système microvasculaire et le développement du syndrome. Initialement, il était supposé que la cytoadhérence conduirait à un blocage mécanique (c’est-à-dire une ischémie cérébrale) et ensuite à une hypoxie. En outre, le parasite pourrait également avoir des effets métaboliques localisés, tels qu’une hypoglycémie et / ou une acidose lactique. L’hypoxie et les effets métaboliques seraient alors à l’origine du coma et du décès qui en résulterait. Cependant, l’hypothèse de séquestration pose quelques problèmes:
– le coma associé au paludisme cérébral est rapidement réversible après traitement,
– un pourcentage élevé de survivants n’a pas de complications neurologiques permanentes,
– un manque de dommages ischémiques (exclut l’hypoxie en tant que mécanisme majeur),
– la séquestration se produit également dans le paludisme non cérébral.

Séquelles neurologiques chez les survivants du paludisme cérébral:
23,3% à la sortie
8,6% à un mois
4,4% à six mois
van Hansbroek (1997), J. Ped. 131: 125

En raison de ces problèmes, d’autres ont suggéré que le coma était médiatisé par des molécules à vie courte qui affectaient la fonction cérébrale. Les médiateurs hôtes possibles comprennent les cytokines, telles que le TNF-a ou l’oxyde nitrique. Dans cette théorie des cytokines, les antigènes du paludisme stimuleraient le TNF-a, qui pourrait alors induire de l’oxyde nitrique ou avoir d’autres effets pathologiques. L’oxyde nitrique est connu pour affecter la fonction neuronale et il pourrait également entraîner une hypertension intracrânienne du fait de son activité vasodilatateur. Il est toutefois peu probable que la libération systémique de cytokines provoque le coma et il faut également postuler que la libération de ces médiateurs dans le cerveau entraînerait des concentrations locales élevées. En outre, il existe une infiltration lymphocytaire minimale ou une inflammation associée aux capillaires bloqués.

L’hypothèse de séquestration et la théorie des cytokines pour la physiopathologie du paludisme cérébral ne s’excluent pas mutuellement et les deux phénomènes sont susceptibles d’être impliqués. Par exemple, les exo-antigènes parasitaires, qui sont libérés au moment de la rupture des érythrocytes, sont connus pour stimuler la sécrétion de TNF-a par les macrophages. TNF-a est connu pour réguler positivement l’expression de molécules d’adhésion telles que ICAM-1 à la surface des cellules endothéliales du cerveau. Cela conduirait à augmenter la liaison des érythrocytes infectés et à amplifier les effets, qu’ils soient dus à un blocage vasculaire, à des médiateurs solubles, à des effets métaboliques ou à une combinaison (Figure).

Un modèle schématique décrivant certains médiateurs possibles du paludisme cérébral. La cytoadhérence des érythrocytes infectés aux cellules endothéliales du cerveau (BEC) et la libération d’exo-antigènes pourraient stimuler le BEC et les cellules immunitaires effectrices telles que les macrophages (MF) à sécréter des cytokines. Ces cytokines, telles que le facteur de nécrose tumorale-a (TNF), entraîneraient une expression accrue de récepteurs possibles de cellules endothéliales (par exemple, ICAM-1) et favoriseraient une augmentation de la cytoadhérence des érythrocytes infectés. Un grand nombre d’erythrocytes infectés liés pourrait entraîner un blocage vasculaire et une hypoxie et avoir des effets métaboliques localisés (par exemple, hypoglycémie, acidose lactique). L’augmentation du nombre d’érythrocytes et d’exo-antigènes infectés entraînerait également une augmentation des taux de cytokines. Le TNF-a est également connu pour stimuler l’oxyde nitrique (NO). L’oxyde nitrique peut affecter la fonction neuronale en interférant avec la neurotransmission. L’oxyde nitrique provoque également une vasodilatation pouvant conduire à l’hypertension intracrânienne associée au paludisme cérébral. Figure adaptée de Pasloske et Howard (Annu. Rev. Med. 45: 283, 1994).

En résumé:

– P. falciparum peut provoquer une maladie grave et mortelle
– cette pathogénicité accrue par rapport à d’autres formes de paludisme humain est liée à celle de P. falciparum:
— capacité de reproduction élevée
— cytoadhérence et séquestration
– la séquestration contribue à l’augmentation de la capacité de reproduction par le biais de l’évitement de la rate
– la cytoadhérence aux cellules endothéliales pourrait également avoir des effets pathologiques locaux et serait en particulier impliquée dans le paludisme cérébral
– la physiopathologie du paludisme cérébral n’est pas complètement comprise, mais implique probablement de multiples facteurs et des interactions complexes entre l’hôte et le parasite

Examens sur le paludisme grave et la pathogenèse:

IA Clark, WB Cowden (2003) La physiopathologie du paludisme à P. falciparum. Pharmacology & Therapeutics 99, 221-260.
R Idro, NE Jenkins, CRJC Newton (2005) Pathogenèse, caractéristiques cliniques et conséquences neurologiques du paludisme cérébral. The Lancet Neurology 4, 827-840.
CL Mackintosh, JG Beeson, K. Marsh (2004) Caractéristiques cliniques et pathogenèse du paludisme grave. Trends in Parasitology 20, 597-603.
A Trampuz, M Jereb, I Muzlovic, RM Prabhu (2003). Revue clinique: Paludisme sévère. Critical Care 7, 315-323.

Épidémiologie

Le paludisme est principalement une maladie des régions tropicales et subtropicales et est répandu dans les régions chaudes et humides d’Afrique, d’Asie et d’Amérique du Sud et centrale. La maladie était également courante dans de nombreuses régions tempérées, notamment aux États-Unis, en Europe, dans le nord de l’Eurasie et en Asie, mais a été éradiquée. Dans de nombreuses régions où le paludisme était auparavant maîtrisé, on assiste à une recrudescence (voir l’article dans The Atlantic). Les quatre espèces de paludisme humain présentent une répartition géographique qui se chevauche (Tableau). P. vivax et P. falciparum sont les espèces les plus fréquemment rencontrées, P. vivax étant la plus répandue géographiquement. Les infections mixtes sont courantes dans les zones d’endémie. Les méthodes moléculaires suggèrent que P. malariae et P. ovale pourraient être plus répandus et prévalents que prévu (voir Mueller et al, Tr. Parasitol. 23: 278, 2007).

Epidémiologie du paludisme
paludisme stable ou endémique
– incidence soutenue sur plusieurs années
– comprend la transmission saisonnière
– divers niveaux d’endémicité
– l’immunité et la tolérance aux maladies sont en corrélation avec l’endémicité
– épidémies peu probables
paludisme instable ou épidémique
– augmentation marquée de l’incidence
– la population n’est pas immunisée
– la morbidité et la mortalité peuvent être élevées

L’épidémiologie du paludisme peut être considérée comme stable (ou endémique) ou instable (ou épidémique). Le paludisme stable fait référence à une situation dans laquelle il existe une incidence mesurable de transmission naturelle sur plusieurs années. Cela inclurait également les zones qui connaissent une transmission saisonnière. Différents domaines peuvent connaître différents niveaux d’incidence, ce qui est souvent noté: hypoendémique, mésoendémique, hyperendémique et holoendémique. Les personnes vivant dans des zones fortement endémiques présentent généralement un niveau élevé d’immunité et tolèrent bien l’infection.

Par paludisme instable ou épidémique, on entend une augmentation du paludisme dans les zones de faible endémicité ou des flambées dans des zones précédemment sans paludisme ou chez des personnes non immunisées. Ces épidémies peuvent généralement être attribuées à des changements de comportement humain ou à des effets sur l’environnement. Par exemple, la migration humaine et la réinstallation peuvent soit introduire le paludisme dans une région, soit exposer une population auparavant non immunisée à une transmission endémique. Les changements écologiques causés par des catastrophes naturelles ou des projets de travaux publics tels que la construction de routes peuvent également avoir un impact sur la transmission du paludisme et conduire à des épidémies.
« Tout sur le paludisme est tellement modelé par les conditions locales qu’il devient un millier de puzzles épidémiologiques. »

Hackett (1937)

La citation ci-dessus souligne la complexité du paludisme et les nombreuses facettes de la maladie. Les différentes communautés connaîtront un paludisme différent et, par conséquent, différentes stratégies de contrôle et de traitement pourront être nécessaires. Les interactions complexes entre l’hôte, le parasite et le vecteur sont les principaux facteurs de cette complexité épidémiologique.

Par exemple, comme pour toutes les maladies à transmission vectorielle, le parasite doit pouvoir établir une infection chronique au sein de l’hôte afin de maximiser les possibilités de transmission. Cela est particulièrement vrai dans le cas de la transmission saisonnière et dans les zones de faible endémicité. Et en général, les infections paludéennes se caractérisent par une phase aiguë initiale suivie par une phase chronique relativement asymptomatique plus longue. Cela est dû en partie à la capacité du parasite à éviter une clairance totale du système immunitaire. Par exemple, P. falciparum présente une variation antigénique lui permettant de garder une longueur d’avance sur le système immunitaire. De plus, P. vivax et P. ovale présentent le stade hypnozoïte et sont susceptibles de rechuter. Cela permet au parasite de maintenir l’infection chez l’hôte humain même après la disparition du stade sanguin de l’infection. Le long intervalle relatif entre les rechutes dans certains isolats de P. vivax explique probablement sa capacité à maintenir les cycles de transmission dans certains climats tempérés.

Plusieurs études d’épidémiologie moléculaire ont montré que P. falciparum pouvait également être à l’origine d’infections chroniques à long terme (voir Roper et al ci-dessous).

En ce qui concerne l’hôte, l’homme est le seul réservoir important du parasite et la transmission continue dépend du maintien d’un pool d’individus infectés et du contact entre l’homme et les moustiques anophèles. Plusieurs facteurs influencent la susceptibilité des humains à l’infection. De toute évidence, le statut immunitaire de l’individu et son expérience antérieure du paludisme influenceront l’évolution de l’infection. Les femmes enceintes, en particulier au cours de la première grossesse, sont plus sensibles au paludisme à falciparum, comme le montre la prévalence plus élevée de l’infection et les parasitémies plus importantes. En outre, certaines maladies génétiques et certains polymorphismes ont été associés à une diminution de l’infection ou de la maladie (voir Résistance innée).

Le potentiel du moustique à servir de vecteur dépend de sa capacité à supporter la sporogonie, son abondance et son contact avec l’homme, tous influencés par des facteurs climatiques et écologiques (Tableau). La capacité à supporter la sporogonie dépend en grande partie des espèces car toutes les espèces d’anophèles ne sont pas susceptibles à l’infection à Plasmodium. La température et la longévité des moustiques sont d’autres facteurs déterminants dans l’interaction du parasite avec le vecteur. Le développement de P. falciparum nécessite une température minimale de 20 ° C, tandis que la température minimale pour les autres espèces est de 16 ° C. La température affecte également la période de développement en ce que la durée de la sporogonie est considérablement plus courte à des températures plus élevées. Une durée de sporogonie plus courte augmente les chances que le moustique transmette l’infection au cours de sa vie.

La densité des moustiques et les habitudes alimentaires influencent également la transmission du paludisme. La densité des moustiques est affectée par la température, l’altitude, les précipitations et la disponibilité de lieux de reproduction, tandis que le contact humain-moustique sera influencé par le comportement des moustiques. Par exemple, le degré d’anthropophilie d’une espèce de moustique en particulier influencera la probabilité que le moustique soit infecté et transmette ensuite l’infection à un autre être humain. Ces tendances anthropophiles sont nécessairement absolues en ce sens que de nombreux moustiques zoophiles se tourneront vers l’homme si la densité atteint des niveaux élevés ou si la source animale préférée est diminuée. L’heure d’alimentation préférée et le fait que les moustiques se nourrissent principalement à l’intérieur ou à l’extérieur influenceront la dynamique de la transmission. Par exemple, les moustiques se nourrissant en plein air ont plus de chances de trouver un repas de sang humain en début de soirée que ceux se nourrissant tard le soir lorsque la plupart des gens sont à l’intérieur. Le comportement du moustique doit également être pris en compte dans les activités de lutte.

Immunité

Les personnes vivant dans des zones d’endémie développent une immunité contre le paludisme. Presque toujours, une personne présentera des symptômes lors de sa première exposition au paludisme. Les symptômes associés aux expositions ultérieures au paludisme sont toutefois généralement moins graves. L’immunité contre le paludisme est lente à se développer et nécessite de multiples expositions. Dans les zones fortement endémiques, seuls les jeunes enfants courent un risque élevé de paludisme à P. falciparum, alors que les enfants plus âgés et les adultes sont essentiellement protégés contre les maladies graves et la mort. Cependant, cette immunité n’est pas une immunité stérilisante dans la mesure où des personnes peuvent toujours être infectées. De plus, l’immunité est de courte durée et en l’absence d’exposition répétée, le niveau d’immunité diminue. Par exemple, des adultes auparavant semi-immuns développent souvent un paludisme grave lors de leur retour dans une zone d’endémie après avoir été dans une zone non endémique pendant 1 à 2 ans. Cet état d’immunité partielle dans lequel la parasitémie est diminuée mais non éliminée et où la parasitémie est mieux tolérée (Figure) est parfois appelé prémunition. La prémunition fait référence à une immunité qui dépend de la présence de l’agent pathogène.

Diagramme représentant l’évolution de l’infection palustre. La ligne noire représente la parasitémie au stade sanguin après une infection à sporozoïtes (sp). Il y a une période prépatente (p) entre l’inoculation des sporozoïtes et la détection des parasites dans le sang. La ligne bleue représente le seuil microscopique (c.-à-d. La limite de détection) et la zone jaune représente une parasitémie sous-brevetée. La zone orange représente une parasitémie patente asymptomatique. La ligne rouge représente un seuil clinique, ou la parasitémie qui produit des paroxysmes ou d’autres symptômes cliniques (zone rose). Au fur et à mesure que l’immunité se développe, ce seuil clinique augmente. La période d’incubation (i) est le délai entre l’infection et l’apparition des symptômes.

La réponse immunitaire pourrait être dirigée aux stades pré-érythrocytaire ou érythrocytaire du cycle de vie du parasite. Cependant, le stade érythrocytaire du cycle de vie est probablement le plus important en termes d’élimination du parasite et d’atténuation de la maladie. En raison du manque de molécules HLA à la surface du parasite ou de l’érythrocyte, il est généralement supposé que les anticorps joueront un rôle clé dans l’immunité au stade sanguin. Les mécanismes effecteurs possibles pour les anticorps comprennent: le blocage de l’invasion érythrocytaire par les mérozoïtes, la destruction cellulaire dépendante des anticorps médiée par les anticorps cytophiles, ou la clairance accrue des érythrocytes infectés en raison de la liaison des anticorps aux antigènes du parasite exposés à la surface des érythrocytes. Tous ces facteurs entraîneront une parasitémie inférieure. L’importance relative de ces divers mécanismes n’est pas claire et l’immunité nécessite probablement la génération d’anticorps contre de nombreuses cibles. Ceci, associé aux variations antigéniques et aux polymorphismes de nombreux antigènes de Plasmodium, pourrait expliquer le développement lent de l’immunité.

L’observation que des individus asymptomatiques peuvent présenter des niveaux élevés de parasitémie a conduit au concept d ‘«immunité anti-maladie». Cela viendrait s’ajouter à l’immunité «anti-parasite» décrite ci-dessus, qui entraîne une parasitémie plus faible. Le paludisme grave et le décès sont corrélés au TNF-α et à d’autres cytokines proinflammatoires. Comme discuté pour les paraxoysmes et le paludisme cérébral, les antigènes ou les toxines libérés par l’érythrocyte infecté pourraient stimuler la production de cytokines pro-inflammatoires. Des anticorps contre ces exo-antigènes pourraient éventuellement neutraliser leurs effets toxiques et conduire ainsi à une immunité anti-maladie.

Examen sur l’immunité contre le paludisme:

J. Langhorne, FM Ndungu, AM Sponaas, K. Marsh (2008) Immunité au paludisme: plus de questions que de réponses. Nature Immunology 9, 725 – 732.

En raison des difficultés rencontrées pour contrôler le paludisme par d’autres moyens, le développement d’un vaccin contre le paludisme suscite beaucoup d’intérêt. À l’heure actuelle, il n’existe aucun vaccin disponible, mais d’importants efforts de recherche sont en cours pour identifier les candidats vaccins et tester les vaccins potentiels en termes d’innocuité et d’efficacité. Le cycle de vie complexe et la biologie du parasite fournissent plusieurs cibles potentielles (tableau 15.9). Par exemple, la vaccination contre le stade sporozoïte ou exoérythrocytaire pourrait prévenir l’infection. Cependant, l’immunité induite devrait être totalement efficace, car la fuite d’un seul sporozoïte entraînerait une infection et une maladie au stade sanguin. Les vaccins ciblant les mérozoïtes ou les érythrocytes infectés réduiraient la parasitémie en interférant avec l’invasion par les mérozoïtes ou en augmentant l’élimination des érythrocytes infectés. Un tel vaccin pourrait potentiellement atténuer une grande partie de la pathogenèse associée au paludisme, même si elle n’était pas totalement efficace. En outre, l’infection peut renforcer la réponse immunitaire. Il peut être possible de vacciner contre la maladie en immunisant contre des antigènes potentiellement toxiques. Les anticorps neutralisant les antigènes qui stimulent une réponse immunitaire proinflammatoire peuvent atténuer une partie de la pathogenèse associée au paludisme. Les stades sexuels du parasite, tels que les gamétocytes et les gamètes, pourraient également être ciblés. Les anticorps dirigés contre les antigènes de gamètes peuvent prévenir l’infection du moustique et la sporogonie. Un tel vaccin serait altruiste dans le sens où il ne protégerait pas l’individu contre la maladie, mais protégerait les autres membres de la communauté en réduisant la transmission.

Génétique humaine et résistance innée

Certaines maladies génétiques et certains polymorphismes ont été associés à une diminution de l’infection ou de la maladie (encadré). Par exemple, les individus dépourvus de l’antigène Duffy du groupe sanguin sont réfractaires à P. vivax. Une grande proportion des populations d’Afrique de l’Ouest est négative de Duffy, ce qui explique les faibles niveaux de P. vivax en Afrique de l’Ouest. Cette résistance innée a conduit à l’identification de l’antigène Duffy en tant que récepteur des érythrocytes pour l’invasion des mérozoïtes. (Voir les interactions récepteur-ligand lors de l’invasion des mérozoïtes.)

Plusieurs troubles érythrocytaires héréditaires se rencontrent principalement dans les zones d’endémie palustre et à des fréquences beaucoup plus élevées que prévu. Cela a conduit à penser que ces troubles confèrent une certaine protection contre le paludisme. Par exemple, l’ovalcytose en Asie du Sud-Est est due à une mutation de la bande 3 d’une protéine membranaire des érythrocytes. Cette mutation rend la membrane des érythrocytes plus rigide et réfractaire à l’invasion par les mérozoïtes. Le ou les mécanismes par lesquels les autres maladies pourraient conférer une protection contre le paludisme ne sont pas connus. Dans la plupart des cas, il est présumé ou présumé que la combinaison du défaut et de l’infection entraîne une lyse prématurée ou une clairance de l’érythrocyte infecté. Par exemple, les érythrocytes déficients en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) auraient une capacité altérée de gérer le stress oxydatif (voir Action des médicaments). Les oxydants supplémentaires résultant du métabolisme du parasite et de la digestion de l’hémoglobine (voir Notes de biochimie) peuvent submerger l’érythrocyte infecté et provoquer sa destruction avant que le parasite ne soit en mesure d’achever la schizogonie. La drépanocytose et la thalassémie sont également supposées rendre les érythrocytes infectés plus susceptibles au stress oxydatif.

Avis sur les polymorphismes des globules rouges et le paludisme:

G Min-Oo, P. Gros (2005) Les variants érythrocytaires et la nature de leur effet protecteur contre le paludisme. Cellular Microbiology 7, 753-763.
TN Williams (2006) Polymorphismes des globules rouges humains et paludisme. Current Opinion in Microbiology 9, 388-394.
TN Williams (2006) Défauts de globules rouges et paludisme. Parasitologie moléculaire et biochimique 149, 121-127.

Le paludisme aux États-Unis

Le paludisme était auparavant plus répandu dans les régions tempérées, notamment en Amérique du Nord et en Europe. On pense que le paludisme a été introduit sur le continent américain par les colons européens (P. vivax et P. malariae) et les esclaves africains (P. falciparum) aux XVIe et XVIIe siècles. Le paludisme est devenu endémique dans de nombreuses régions des États-Unis, à l’exception des déserts et des régions montagneuses, et l’incidence a probablement atteint son point culminant vers 1875. Un déplacement de la population des zones rurales vers les vie, un meilleur accès aux services médicaux et la disponibilité de la quinine pour le traitement ont tous contribué à la diminution de la prévalence du paludisme avant même l’introduction de mesures de contrôle spécifiques (encadré). Certaines activités de lutte, telles que la détection et le traitement des cas, les traitements larvicides et la pulvérisation à domicile, ont été introduites dans les années 1940 et ont conduit à l’éradication du paludisme aux États-Unis. Depuis les années 50, presque tous les cas de paludisme aux États-Unis ont été importés. Les principaux facteurs ayant contribué à cette éradication semblent être le déplacement de la population des zones rurales vers les zones urbaines et l’augmentation du niveau de vie, qui ont permis d’améliorer le logement, la nutrition et l’accès aux services médicaux.

La grande majorité des cas de paludisme diagnostiqués aux États-Unis sont contractés par des personnes lors de leurs voyages dans des pays où le paludisme est endémique. Cependant, au cours des années 1990, plusieurs épidémies de transmission autochtone du paludisme ont eu lieu aux États-Unis (Zucker, 1996). Ces épidémies étaient associées à des zones densément peuplées et à un grand nombre d’immigrants. P. vivax représentait plus de 80% des cas. De plus, les épidémies étaient associées à un climat exceptionnellement chaud et humide, susceptible d’augmenter la survie de l’anophéline et de réduire la durée du cycle sporogonique, permettant ainsi le développement de sporozoïtes infectieux. (Voir également un rapport récent sur sept cas de paludisme à P. vivax contractés localement et survenus en Floride entre juillet et août 2003, MMWR 52: 908.)

Prévention et contrôle

Les stratégies de prévention et de contrôle du paludisme reposent sur trois approches différentes (voir encadré). La prévention du paludisme chez les individus implique généralement la réduction du contact humain-moustique par l’utilisation de moustiquaires, d’insectifuges, etc. La chimioprophylaxie (voir ci-dessous) peut également être utilisée, notamment chez les voyageurs. Cependant, la chimioprophylaxie ne supprime que la parasitémie et ne prévient pas l’infection.

Les activités de contrôle au niveau communautaire peuvent utiliser des approches qui réduisent directement le contact humain-moustiques ainsi que des approches qui réduisent le nombre total de moustiques dans une zone. De telles approches incluent la réduction des zones de reproduction des moustiques (par exemple, modification de l’environnement), ciblent les stades de la larve avec des agents chimiques ou biologiques et la pulvérisation massive d’insecticides pour les moustiques adultes. Les méthodes de contrôle biologique comprennent l’introduction de poissons mangeant les larves de moustiques ou les bactéries (par exemple, Bacillus thuringiensis) excrétant des toxines larvaires. La détection et le traitement des cas sont une autre méthode de contrôle potentielle. L’identification et le traitement des personnes infectées, en particulier des personnes asymptomatiques, réduiront la taille du réservoir de parasites au sein de la population humaine et pourraient réduire les taux de transmission. Cependant, cela peut être une approche relativement coûteuse.

Ces approches ne sont pas mutuellement exclusives et peuvent être combinées. Parmi les programmes de lutte réussis, beaucoup incluent à la fois des mesures de lutte contre les moustiques et le traitement des personnes infectées. Aucune méthode standard de contrôle du paludisme n’a prouvé son efficacité universelle. Les facteurs épidémiologiques, socioéconomiques, culturels et infrastructurels d’une région donnée détermineront le contrôle du paludisme le plus approprié. Parmi les facteurs à prendre en compte, citons:

infrastructure des services de santé existants et autres ressources
intensité et périodicité (p. ex. saisonnalité) de la transmission
espèces de moustiques (exigences écologiques, caractéristiques comportementales, sensibilité aux insecticides, etc.)
espèces de parasites et sensibilités aux médicaments
caractéristiques culturelles et sociales de la population
présence de changement social et écologique

La lutte contre le paludisme en Afrique tropicale a été particulièrement problématique en raison des taux de transmission élevés et du faible niveau socio-économique. Plusieurs études ont montré que les moustiquaires imprégnées d’insecticide (ITBN) réduisent la morbidité et la mortalité associées au paludisme. Dans la plupart des régions, l’introduction de moustiquaires de lit ne nécessite pas de programmes promotionnels volumineux et leur utilisation est facilement acceptée. Cela peut être dû en partie à la réduction des morsures nuisibles aux moustiques. Certaines questions ont été soulevées concernant la viabilité économique des programmes de moustiquaires. Il est nécessaire de retraiter périodiquement les moustiquaires avec un insecticide. Les moustiquaires doivent être réparées et remplacées au fur et à mesure qu’elles se déchirent et s’usent. En outre, certains ont exprimé des inquiétudes quant aux avantages à long terme des moustiquaires, dans la mesure où ils réduisent l’exposition, mais ne l’éliminent pas. Cette réduction de l’exposition pourrait retarder l’acquisition de l’immunité et tout simplement éliminer la morbidité et la mortalité chez les groupes plus âgés.

[Revue sur le contrôle du paludisme: R.S. Phillips (2001) Situation actuelle du paludisme et potentiel de contrôle. Clin. Microbiol. 14: 208.]

Diagnostic

Le paludisme est suspecté chez les personnes ayant des antécédents d’être dans une zone d’endémie et présentant des symptômes similaires à ceux du paludisme (voir Manifestations cliniques). Ces symptômes, en particulier aux premiers stades de l’infection, ne sont pas spécifiques et sont souvent décrits comme des symptômes grippaux. À mesure que la maladie progresse, le patient peut présenter une hypertrophie de la rate et / ou du foie et une anémie. Le diagnostic est confirmé par microscopie. Les frottis sanguins épais sont généralement plus sensibles pour la détection des parasites, tandis que les frottis minces sont préférables pour l’identification des espèces. (Voir morphologie de Plasmodium au stade sanguin au stade sanguin.) Si aucun parasite n’est détecté sur le premier frottis sanguin, il est recommandé d’effectuer des frottis supplémentaires toutes les 6 à 12 heures pendant 48 heures. Un diagnostic provisoire de P. falciparum (stades nombreux et exclusivement en anneau) pourrait constituer une urgence médicale, en particulier chez une personne non immunisée. Des tests immunochromatographiques rapides (c.-à-d., Bandelettes réactives) basés sur la détection d’antigène sont également disponibles (voir revue).

Chimiothérapie et pharmacorésistance

Plusieurs antipaludiques sont disponibles. De nombreux facteurs interviennent dans la décision du meilleur traitement contre le paludisme. Ces facteurs incluent l’espèce parasitaire, la gravité de la maladie (compliquée, par exemple), l’âge et le statut immunitaire du patient, la sensibilité du parasite aux médicaments (résistance aux médicaments), ainsi que le coût et la disponibilité des médicaments. Par conséquent, les recommandations exactes varient souvent selon les régions géographiques. De plus, les divers médicaments agissent différemment selon les différentes étapes du cycle de vie (tableau). Autres liens d’intérêt:

Mécanismes d’action et de résistance aux drogues
Virtual Naval Hospital, informations sur le traitement et les antipaludéens
OMS, guide sur l’usage des antipaludéens
Article de lettre médicale sur les médicaments pour les infections parasitaires

Les schizontocides sanguins à action rapide, qui agissent sur la phase sanguine du parasite, sont utilisés pour traiter les infections aiguës et soulager rapidement les symptômes cliniques. La chloroquine est généralement le traitement recommandé pour les patients atteints d’infections à P. falciparum sensibles à la chloroquine et à P. vivax, à P. ovale, à P. malariae et non compliquées. La chloroquine est sans danger et généralement bien tolérée. Les effets secondaires peuvent inclure un prurit (démangeaisons), des nausées ou une agitation. Les patients infectés par P. vivax ou P. ovale et qui ne présentent pas un risque élevé de réinfection doivent également être traités à la primaquine (un schizontocide tissulaire). La primaquine est efficace contre le stade hépatique du parasite, y compris les hypnozoïtes (voir Rechutes), et préviendra les rechutes futures. La combinaison de chloroquine et de primaquine est souvent appelée «traitement radical».

Le paludisme à falciparum grave ou compliqué est une maladie grave avec un taux de mortalité élevé et doit être considérée comme une menace de mort, et nécessite donc un traitement urgent. Le traitement nécessite généralement une administration parentérale de médicament (à savoir, des injections), car les patients sont souvent comateux ou vomissent et ne peuvent donc pas prendre les médicaments par voie orale. Des formulations parentérales sont disponibles pour les dérivés de chloroquine, de quinine, de quinidine et d’artémisinine. Les dérivés de l’artémisinine sont généralement le choix préféré, mais ne sont pas encore approuvés partout. Par exemple, aux États-Unis, la quinine et la quinidine sont les médicaments approuvés pour le paludisme grave. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance continue de l’hématocrite, de la parasitémie, du degré d’hydratation, de l’hypoglycémie, ainsi que des signes de toxicité médicamenteuse et d’autres complications au cours du traitement. Un passage à une administration orale doit être fait dès que le patient est capable. La plupart des décès dus au paludisme grave surviennent à la maison ou à proximité de celle-ci dans des situations où les patients ne peuvent être conduits à l’hôpital. Des suppositoires d’artémisinine pouvant être administrés par des agents de santé de village ont également été mis au point et se sont révélés sûrs et efficaces.

L’efficacité de la chloroquine est grandement diminuée par la résistance largement répandue de P. falciparum à la chloroquine et par l’apparition de P. vivax résistant à la chloroquine. Si le traitement à la chloroquine n’est pas efficace ou dans une région où sévit un paludisme résistant à la chloroquine, les traitements alternatifs courants comprennent: la méfloquine, la quinine en association avec la doxycycline ou le Fansidar®. Les dérivés de l’artémisinine (dihydroartémisinine, artésunate et artéméther) sont de plus en plus utilisés en Asie et en Afrique et sont désormais recommandés comme traitement de première intention par l’Organisation mondiale de la santé. Ces médicaments provenaient à l’origine de l’absinthe (Artemesia annua) et sont utilisés depuis longtemps en Chine sous la forme d’une tisane appelée quinhaosu pour traiter les maladies fébriles. Pour éviter les taux de recrudescence élevés associés aux dérivés de l’artémisinine et ralentir le développement de la pharmacorésistance, il est recommandé d’associer le traitement à un antipaludéen non apparenté. Les médicaments utilisés en association avec l’artémisinine comprennent la méfloquine, la luméfantrine, le Fansidar® et l’amodiaquine.

Chimioprophylaxie. La chimioprophylaxie est particulièrement importante pour les personnes des zones non touchées par le paludisme qui visitent des zones endémiques du paludisme. De telles personnes non immunisées peuvent rapidement développer une maladie grave, menaçant le pronostic vital. Comme dans le cas du traitement, il n’existe aucune recommandation standard et les choix en matière de chimioprophylaxie dépendent fortement des conditions associées au voyage et à la personne. (Voir la fiche technique du CDC sur la prévention du paludisme.) La chimioprophylaxie nécessite l’utilisation de médicaments non toxiques, car ces médicaments seront pris sur une longue période. En règle générale, le patient commence à prendre le médicament avant de voyager, puis continue de le prendre pendant son séjour dans la zone d’endémie et continue de le prendre après son retour. Cela a pour but de garantir que le médicament est maintenu à des niveaux suffisants tout au long de la visite et de vous protéger contre toute infection obtenue pendant la visite. Malheureusement, de nombreux médicaments efficaces et non toxiques (par exemple, la chloroquine, la pyriméthamine, le proquanil) ont une utilité limitée en raison de la résistance aux médicaments. Une autre stratégie consiste en un traitement présomptif (ou «en attente») à utiliser conjointement avec une prophylaxie. Dans ce cas, une personne renonce à la prophylaxie ou prend de la chloroquine ou un autre médicament relativement non toxique pour la prophylaxie et porte un médicament comme le Fansidar, la méfloquine ou la quinine, qu’elle prendra si elle commence à présenter des symptômes associés au paludisme.

L’utilisation de la méfloquine pour la chimioprophylaxie du paludisme est quelque peu controversée. La méfloquine est efficace pour prévenir le paludisme avec une seule prise par semaine, offrant ainsi des avantages aux médicaments devant être administrés quotidiennement. À cette dose, la méfloquine est tolérée par la plupart des individus. Cependant, certaines personnes subissent des effets indésirables neuropsychiatriques tels que des troubles du sommeil et des cauchemars. Cela pourrait être exacerbé par les voyages internationaux qui constituent un événement stressant. Les essais randomisés, en aveugle et contrôlés indiquent que les effets indésirables neuropsychiatriques ne sont que légèrement supérieurs avec la méfloquine par rapport aux autres antipaludéens.

Tuer le stade exoérythrocytaire (c’est-à-dire le foie) permettrait de prévenir l’infection sanguine et est connu sous le nom de prophylaxie causale. Ceci est hautement souhaitable car cela limite le temps de prise du médicament prophylactique avant et après le voyage dans une zone d’endémie. La primaquine est le seul médicament actuellement disponible pour la prophylaxie causale. Cependant, la prophylaxie antipaludique n’est pas une utilisation approuvée de la primaquine et ne doit être prescrite à titre préventif que cas par cas. Par exemple, pour les personnes qui effectuent fréquemment des voyages de courte durée dans des zones fortement endémiques et qui ne présentent pas de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. La tafénoquine fait actuellement l’objet d’une évaluation sur le terrain en vue de son utilisation en prophylaxie causale.

Avis sur le traitement du paludisme:

Pasvol G (2006) Traitement du paludisme grave et compliqué. Br Med Bull 75-76: 29-47.
Newton P et White NJ (1999) Paludisme: nouveaux développements en matière de traitement et de prévention. Annu Rev Med 50: 179.
White NJ (1996) Le traitement du paludisme. N Engl J Med 335: 800.
White NJ (2008) Qinghaosu (artémisinine): le prix du succès. Science 320, 330-334.
La résistance aux médicaments

La pharmacorésistance, et en particulier la chloroquine, est un problème de santé publique majeur dans le contrôle du paludisme. La pharmacorésistance est définie par un échec du traitement et peut être classée en différents niveaux en fonction du moment de la recrudescence suivant le traitement (Figure). Traditionnellement, ces niveaux de résistance aux médicaments ont été définis comme étant sensibles (sans recrudescence), RI (recrudescence retardée), RII (recrudescence précoce) et RIII (effet antiparasite minimal ou nul). L’OMS a introduit un protocole modifié basé sur les résultats cliniques en 1996. Dans ce protocole, le niveau de résistance est exprimé en tant que réponse clinique adéquate (ACR), échec de traitement tardif (LTF) ou échec de traitement précoce (ETF), comme défini par les éléments suivants: :

ACR, absence de parasitémie (indépendamment de la fièvre) ou de symptômes cliniques (indépendamment de la parasitémie) le 14e jour du suivi
LTF, réapparition des symptômes ou présence de parasitémie au cours des jours 4 à 14 suivant le suivi
ETF, persistance des symptômes cliniques en présence de parasitémie pendant les 3 premiers jours de suivi

Les deux protocoles peuvent être utilisés pour déterminer la résistance aux médicaments, mais le protocole de résultats cliniques est plus pratique dans les zones de transmission intense où il peut être difficile de distinguer la réinfection de la recrudescence et où la parasitémie en l’absence de symptômes cliniques est courante. La résistance aux médicaments selon l’un ou l’autre des protocoles est déterminée par des tests in vivo dans lesquels les patients sont hospitalisés et surveillés pendant et après le traitement médicamenteux standard. Il existe également des tests in vitro permettant d’estimer le niveau de résistance aux médicaments en déterminant l’efficacité des médicaments contre P. falciparum cultivé en culture (voir Résistance aux médicaments: paludisme à l’OMS). Les tests in vivo et in vitro ne correspondent pas toujours, car l’immunité de l’hôte et d’autres facteurs peuvent influer sur les résultats in vivo. L’identification de mutations spécifiques susceptibles d’être associées à la pharmacorésistance (voir le tableau ci-après) peut également conduire à la mise au point de tests basés sur des marqueurs moléculaires.

La pharmacorésistance se développe lorsque des parasites ayant une sensibilité réduite aux antipaludéens sont sélectionnés sous pression médicamenteuse. La diminution de la sensibilité aux médicaments peut être attribuée à plusieurs mécanismes (voir Mécanismes de résistance aux médicaments) et reflète des mutations génétiques ou des polymorphismes au sein de la population parasitaire. Les parasites résistants aux médicaments auront un avantage sélectif sur les parasites sensibles aux médicaments en présence de médicament et seront préférentiellement transmis. Les principaux facteurs de développement de la pharmacorésistance sont l’utilisation de médicaments sous-thérapeutiques ou l’interruption du traitement (Tableau). Les faibles niveaux de médicament élimineront les parasites les plus susceptibles, mais ceux qui le toléreront se rétabliront et se reproduiront. Avec le temps, cela conduira à une sélection continue de parasites capables de tolérer des doses encore plus élevées du médicament. Il est essentiel de maintenir une concentration adéquate du médicament pendant un temps suffisant pour éliminer complètement les parasites de tout individu.

Résistance à la chloroquine. Après son introduction vers la fin de la Seconde Guerre mondiale, la chloroquine est rapidement devenue le médicament de choix pour le traitement et la prévention du paludisme. La chloroquine est non seulement un médicament efficace – probablement en raison de son site d’action dans la vacuole alimentaire et de son interférence avec la formation de l’hémozoïne (voir Action du médicament) -, mais elle est également relativement non toxique et bon marché. Vers la fin des années 1950, deux foyers de P. falciparum résistant à la chloroquine ont été détectés en Colombie et à la frontière entre le Cambodge et la Thaïlande. Au cours des années 1960 et 1970, des parasites résistants se sont répandus en Amérique du Sud, en Asie du Sud-Est et en Inde. La résistance a été signalée pour la première fois en Afrique orientale en 1978 et s’est répandue sur tout le continent au cours des années 1980. P. vivax résistant à la chloroquine n’a été signalé qu’en 1989 en Papouasie-Nouvelle-Guinée et se rencontre maintenant dans plusieurs foyers en Asie du Sud-Est et peut-être en Amérique du Sud.

La base de la résistance à la chloroquine est la réduction de l’accumulation de chloroquine dans la vacuole alimentaire du parasite. De plus, la résistance à la chloroquine peut être partiellement inversée avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P (un transporteur ABC), responsables de la multirésistance aux médicaments (MDR) dans les lignées cellulaires tumorales, suggérant ainsi la possibilité d’un phénomène similaire chez Plasmodium. Des mutations dans un gène apparenté à la MDR de P. falciparum (Pfmdr1) ont été impliquées dans la résistance à la chloroquine. Cependant, ces mutations ne permettent pas de prédire la résistance à la chloroquine dans toutes les zones géographiques. La PfMDR1 semble contribuer au degré de résistance à la chloroquine, mais à elle seule, elle est insuffisante pour conférer une résistance. Cependant, PfMDR1 semble jouer un rôle dans la résistance à la méfloquine et à l’halofantrine et influe sur la sensibilité à l’artémisinine.

Un autre candidat pour le locus génétique de résistance à la chloroquine a été identifié par une expérience de croisement génétique et de cartographie. Une région de 400 kb sur le chromosome 7 ségrégeait avec une résistance à la chloroquine et des analyses ultérieures ont suggéré qu’un seul gène, appelé Pfcrt, était responsable de la résistance à la chloroquine. Sur un total de 10 polymorphismes identifiés dans ce gène, une seule mutation est associée de manière parfaite au phénotype de résistance à la chloroquine. Cette mutation entraîne la transformation de la lysine au résidu 76 en une thréonine (K76T). Plusieurs études sur le terrain ont démontré une association entre Pfcrt-K76T et la résistance à la chloroquine en utilisant des méthodes in vivo et in vitro. On a récemment suggéré qu’il y avait eu au moins 4 mutations fondatrices du gène Pfcrt associées à différentes régions géographiques: Asie / Afrique, Papouasie-Nouvelle-Guinée, Brésil / Pérou et Colombie (Wootton et al., Nature 418: 320, 2002). . L’utilisation de chloroquine a vraisemblablement entraîné la sélection et la propagation du phénotype résistant.

Examens sur la résistance aux médicaments:

Boland PB (2001), pharmacorésistance du paludisme. WHO / CDS / CSR / DRS / 2001.4
Hyde JE (2007) Paludisme pharmacorésistant – un aperçu. FEBS Journal 274, 4688-4698.
Warhust D (2001) Nouveaux développements: résistance à la chloroquine chez Plasmodium falciparum. Mise à jour de la résistance aux médicaments 4: 141.
Wellems TE et Plowe CV (2001) Paludisme résistant à la chloroquine. J Inf Dis 184: 770.
Wongsrichanalai C, Pickard AL, Wernsdorfer WH et Meshnick SR (2002) Épidémiologie du paludisme pharmacorésistant. Lancet Infect Dis 2: 209.

Source de la page: http://www.tulane.edu/~wiser/protozoology/notes/malaria.html
Traduit par Mathilde Guibert

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